細胞外小胞（EV）の臨床研究

extracellular vesicles clinical research

細胞外小胞（EVs）が数十年前に発見されて以来、その研究は急速に進展していますが、その機能を完全に理解するには、さらなる調査が必要です。 

EVsは、幹細胞の分化、炎症、腫瘍形成、血液凝固など、様々な生理的・病理的プロセスに関与しています(1)。 
その結果、ある疾患のバイオマーカーの指標としてEVを活用する可能性の研究は、科学的発見の重要でやりがいのある研究テーマとなっています。 EVは人のありとあらゆる生体液に存在しており、低侵襲または非侵襲の「リキッドバイオプシー」法で抽出できるため、バイオマーカーとしてEVを活用することができれば、疾患の診断にとても便利です。  

さらに、細胞培養由来のEVsと患者由来のEVsを比較することで、同様の診断が可能であることを示す証拠が増えています(2-5)。特定の疾患の患者から採取した細胞は、時間が経過してもEVプロファイルを維持していたことから、細胞からは一貫して同じ組成のEVが放出されるようです。いくつかの疾患の表現型のEVプロファイルが特徴づけられているため(6-11)、 細胞培養由来のEVからリキッドバイオプシー由来のEVへの外挿が適用でき、疾患のバイオマーカーの診断テストに液体サンプルを使用できるようになります。  

診断目的におけるEVの有用性は、病状の特定だけでなく、治療薬やその他の臨床治療の有効性の評価にも役立ちます。 

EVsがドラッグデリバリー担体として有望な理由は？

  • EVsには、ドラッグデリバリーシステム開発の理想的な候補となる、EVsならではの多くの利点があります。
  • EVsには、本質的に、核酸やタンパク質を含む様々な治療用物質を運搬する能力が備わっています。
  • EVsは、血液脳関門などの生物学的な障壁を通過し、特定の細胞種や組織を特異的に標的とする能力を備えているようです(12,13)。 
  • 生理的条件下では、EVsの脂質二重層は負に帯電した表面となり、EVsに優れた循環安定性をもたらしています(14, 15)。 
  • 化学合成されたドラッグデリバリー分子とは異なり、EVsは内因性の細胞機構によって産生され、パッケージングされます。したがって、EVsは、新しいデリバリーシステムを開発する上で大きな課題となる薬剤の充填プロセスを大幅に簡略化できる可能性があります(16,17)。
  • EVsの安全性プロファイルは非常に有望です。つまりEVsは内因性であるため、他の化学合成のドラッグデリバリーシステムと比べて、免疫原性や細胞毒性が低い可能性があります。さらに、EVsは非複製性でかつ非変異原性であるため、ウイルスベースの遺伝子治療用ベクターよりも優れています。

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References

  1. Lo Cicero A, Stahl PD, Raposo G. Extracellular vesicles shuffling intercellular messages: for good or for bad. Curr Opin Cell Biol. 2015;35:69-77.
  2. De Toro J, Herschlik L, Waldner C, Mongini C. Emerging roles of exosomes in normal and pathological conditions: new insights for diagnosis and therapeutic applications. Front Immunol. 2015;6:203.
  3. Ipas H, Guttin A, Issartel JP. Exosomal MicroRNAs in Tumoral U87 MG Versus Normal Astrocyte Cells. Microrna. 2015;4(2):131-45.
  4. Skog J, Wurdinger T, van Rijn S, Meijer DH, Gainche L, Sena-Esteves M, et al. Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers. Nat Cell Biol. 2008;10(12):1470-6.
  5. Akers JC, Ramakrishnan V, Kim R, Phillips S, Kaimal V, Mao Y, et al. miRNA contents of cerebrospinal fluid extracellular vesicles in glioblastoma patients. J Neurooncol. 2015;123(2):205-16.
  6. Bellingham SA, Coleman BM, Hill AF. Small RNA deep sequencing reveals a distinct miRNA signature released in exosomes from prion-infected neuronal cells. Nucleic Acids Res. 2012;40(21):10937-49.
  7. Belov L, Matic KJ, Hallal S, Best OG, Mulligan SP, Christopherson RI. Extensive surface protein profiles of extracellular vesicles from cancer cells may provide diagnostic signatures from blood samples. J Extracell Vesicles. 2016;5:25355.
  8. Ogata-Kawata H, Izumiya M, Kurioka D, Honma Y, Yamada Y, Furuta K, et al. Circulating exosomal microRNAs as biomarkers of colon cancer. PLoS One. 2014;9(4):e92921.
  9. Taylor DD, Gercel-Taylor C. Exosome platform for diagnosis and monitoring of traumatic brain injury. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014;369(1652).
  10. Xiao D, Ohlendorf J, Chen Y, Taylor DD, Rai SN, Waigel S, et al. Identifying mRNA, microRNA and protein profiles of melanoma exosomes. PLoS One. 2012;7(10):e46874.
  11. Zhong S, Chen X, Wang D, Zhang X, Shen H, Yang S, et al. MicroRNA expression profiles of drug-resistance breast cancer cells and their exosomes. Oncotarget. 2016;7(15):19601-9.
  12. Haney MJ, Klyachko NL, Zhao Y, Gupta R, Plotnikova EG, He Z, et al. Exosomes as drug delivery vehicles for Parkinson's disease therapy. J Control Release. 2015;207:18-30.
  13. Lai RC, Yeo RW, Tan KH, Lim SK. Exosomes for drug delivery - a novel application for the mesenchymal stem cell. Biotechnol Adv. 2013;31(5):543-51.
  14. Liu Y, Yang G, Jin S, Xu L, Zhao CX. Development of High-Drug-Loading Nanoparticles. Chempluschem. 2020;85(9):2143-57.
  15. Bunggulawa EJ, Wang W, Yin T, Wang N, Durkan C, Wang Y, et al. Recent advancements in the use of exosomes as drug delivery systems. J Nanobiotechnology. 2018;16(1):81.
  16. Kaddour H, Panzner TD, Welch JL, Shouman N, Mohan M, Stapleton JT, et al. Electrostatic Surface Properties of Blood and Semen Extracellular Vesicles: Implications of Sialylation and HIV-Induced Changes on EV Internalization. Viruses. 2020;12(10).
  17. Midekessa G, Godakumara K, Ord J, Viil J, Lattekivi F, Dissanayake K, et al. Zeta Potential of Extracellular Vesicles: Toward Understanding the Attributes that Determine Colloidal Stability. ACS Omega. 2020;5(27):16701-10.

関連リンク