CRISPRを利用した免疫療法

通常、ゲノム維持機構が損傷し、増殖チェックポイント機能が失われた細胞は、免疫システムによって識別され、取り除かれます。このシステムが正常に働かなかった場合、またはシステムから逃れられた場合、これらの発がん性の細胞が免疫システムによって取り除かれず、増殖し、やがてがん細胞になります。免疫療法とは、がんを治療するため、人体に備わった免疫機構を利用・増強し、免疫システムとがん細胞の関係を解明する科学分野です。 

現在の免疫療法を利用した治療法は大きく3つに分類されます。細胞を利用した治療法、受容体/シグナル経路を利用した治療法、薬物治療です。養子細胞移植のような細胞療法は、免疫細胞の増強を目的としています。これは、細胞機能を高めることで、腫瘍細胞に特異的な攻撃、あるいは既存の免疫細胞数を増やすことを目的として行われています。一方、受容体/シグナル経路を利用した治療法では、薬剤を用いて、がん細胞の増殖に関わるシグナル経路を阻害します。例えば、がん細胞は、PD-1/PD-L1の結合を介してT細胞を不活化し、免疫システムによるがん細胞への攻撃を回避します。免疫チェックポイント阻害剤は、この相互作用に拮抗するように設計された分子であるため、免疫細胞の機能の不活化が抑制され、免疫システムの活性化が促進されます。最後に、抗体療法などの薬物治療法は、がん細胞に傷害を与えるように改良され、がん細胞特異的に攻撃します。これらの薬物は、健康な宿主細胞には作用せず、がん細胞にのみ作用するように設計されています。 

これらのすべての治療法において、遺伝的なエンジニアリングは極めて重要で、治療の成否を決める要因になります。例えば、受容体を標的にした治療戦略では、遺伝子編集を行うことで、受容体の発現量を制御します。遺伝子編集技術はまた、薬物治療においては特定の分子の産生を促し、細胞を利用した治療法においては、細胞の性質を変化させることにも使われます。 
CRISPR for Immunotherapy Cas Protein
CRISPR-Casシステムの発見は、遺伝子編集技術に大きな変革をもたらしました。CRISPR(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)システムとは、二重鎖DNAを切断し、切断部位に挿入/欠失変異を導入することによって、遺伝子を不活化できる宿主の修復機構を誘導します。しかし、CRISPRシステムが使われる最も優れた点は、ガイドRNAを用いることでこの切断を、特異的部位に誘導できるため、目的とする特定の遺伝子を不活化することができるからです。また、テンプレート配列を切断部位に導入することができるため、loss of functionとgain of functionの両方の評価を容易に行うことができるのです。 

当然、CRISPRシステムを用いた遺伝子編集技術は、免疫療法への応用研究において極めてて大きな期待が寄せられています。免疫系機能や抗がん活性に関わる重要な遺伝子を大規模なパネルスクリーニングを実施し、特定することができます。CRISPRシステムは、従来のトランスフェクションや形質導入よりも高効率であるため、CAR-T細胞などのカスタム細胞の製造が可能です。CRISPRシステムを免疫療法に直接使用することも可能です。がん細胞に遺伝子編集を導入すれば、免疫システムからの回避に関わる受容体をコードする遺伝子の機能を喪失させ、さらには細胞分裂に必要な遺伝子を不活化することによってがん細胞を死滅させることも可能です。 

CRISPRシステム自体が比較的新しい技術であるため、CRISPRシステムを用いた抗がん治療の研究はまだ初期段階です。しかし、CRISPRシステムを用いた遺伝子編集は、がん治療戦略において、より強力で、より効率的に、そしてより低侵襲な治療法の開発に大きな可能性を有しているといえるでしょう。

免疫療法にCRISPRシステムをどのように使用できるか、詳しくは以下のショートムービーをご覧ください。 

CRISPRの紹介と概要 

リソースおよび免疫療法の文書化

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